El incidente Umbrella que surgió en Raccoon City ha terminado con la erradicación de un virus letal mediante un misil nuclear lanzado por el gobierno, Umbrella se ha disuelto y ha dejado de existir. Siete años después el infierno que se había extinguido resurge nuevamente de manera inesperada tras un ataque bioterrorista en el Aeropuerto internacional de Hardville.

La historia de la pelicula es posterior a lo sucedido en Resident Evil 4, sin embargo no hace mención a las plagas u otros acontecimientos. La trama recapitula lo sucedido en Racoon City (RE2 y RE3: Nemesis).

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